Манфред Хонек родился в 1958 году в Ненцинге (Австрия). Образование получил в Венском университете музыки и исполнительского искусства, несколько лет работал альтистом в Венском филармоническом оркестре и оркестре Венской оперы.
Дирижерскую карьеру начал в 1987 году в качестве ассистента Клаудио Аббадо в Молодежном оркестре имени Густава Малера. Его дебют состоялся в 1989 году на Малеровском фестивале в Касселе с Первой симфонией Малера, исполненной в честь 100-летия премьеры сочинения. В том же году состоялся оперный дебют Хонека: в венской Народной опере он провел «Летучую мышь» И. Штрауса, а чуть позже – оперы «Свадьба Фигаро» Моцарта и «Севильский цирюльник» Россини.
В 1991 году Хонек был приглашен в Оперный театр Цюриха и спустя два года был удостоен престижной премии European Conductor’s Award.
В 1996–1999 гг. – дирижер лейпцигского оркестра Центрального радио Германии, в 1997–1998 гг. – музыкальный руководитель Национальной оперы и балета Норвегии, с 1998 г. – главный приглашенный дирижер Филармонического оркестра Осло. В 2000–2006 гг. – музыкальный руководитель Симфонического оркестра Шведского радио в Стокгольме. В последующие годы был главным приглашенным дирижером Чешского симфонического оркестра и музыкальным руководителем Оперы Штутгарта, где провел премьеры опер «Троянцы» Берлиоза, «Идоменей» Моцарта, «Аида» Верди, «Кавалер розы» Р. Штрауса, «Диалоги кармелиток» Пуленка, «Лоэнгрин» и «Парсифаль» Вагнера.
С 2008 года Хонек – музыкальный руководитель Питтсбургского симфонического оркестра (контракт продлен до окончания сезона 2021/22), с которым гастролирует в лучших залах США, стран Европы и Азии. Оркестр тесно сотрудничает с венским Музикферайном, регулярно выступает на фестивалях в Лондоне (BBC Proms), Берлине, Бонне (Бетховенский фестиваль), Люцерне, Рейнгау, Графенегге, Зальцбурге и др.
Оперные ангажементы дирижера включают выступления в Земпер-опере в Дрездене, Королевской опере в Копенгагене, берлинской Комише Опер, Королевском театре де ла Монне в Брюсселе, на Зальцбургском фестивале, фестивале «Звезды белых ночей» в Мариинском театре. К предстоящему 250-летию со дня рождения Бетховена Манфред Хонек приглашен продирижировать оперой «Фиделио» (в редакции 1806 года) в Театре ан дер Вин: премьера состоится 16 марта 2020 года.
В симфоническом репертуаре Манфред Хонек известен выдающимися интерпретациями музыки преимущественно композиторов-романтиков конца XIX – начала ХХ вв. (Брукнер, Чайковский, Дворжак, Малер, Р. Штраус). Он выступает со многими ведущими оркестрами мира, включая Берлинский филармонический, оркестр Баварского радио и лейпцигского Гевандхауса, Дрезденскую капеллу, амстердамский Консертгебау, Лондонский симфонический, Оркестр де Пари, оркестр Академии Санта Чечилия в Риме, Венский филармонический, а также ведущие оркестры США (Нью-Йорка, Бостона, Чикаго, Кливленда, Лос-Анджелеса, Филадельфии, Сан-Франциско).
В дискографии Хонека и Питтсбургского оркестра – записи, выпущенные под лейблами Reference и Exton. В их числе симфонии Малера, Чайковского, Бетховена и Брукнера, сюиты Дворжака и Яначека, симфонические поэмы и сюиты из опер Р. Штрауса и др. Многие альбомы получили высочайшие оценки критиков, диск с записью Пятой симфонии Шостаковича и Адажио Барбера получил премию Grammy (2018) за лучшее исполнение оркестровой музыки и лучшую работу звукоинженера. Кроме того, дирижер сделал множество записей с оркестрами Шведского радио, Берлинской филармонии, Венским филармоническим, Симфоническим оркестром Би-би-си и другими коллективами.
Манфред Хонек – почетный доктор нескольких университетов Северной Америки, в 2016 году президент Австрии присвоил ему почетное звание профессора. В 2018 году ему была присуждена премия International Classical Music Awards в номинации «Артист года».