Надин Сьерра родилась во Флориде, начала заниматься вокалом с 6 лет. В 16 дебютировала в спектакле Оперы Палм-Бич «Гензель и Гретель» Хумпердинка. Обучалась в Маннес-колледже в Нью-Йорке и летней Музыкальной академии Запада, где стала победительницей конкурса Фонда Мэрилин Хорн. В 2011 году участвовала в молодежной программе Оперы Сан-Франциско, где дебютировала в опере Кристофера Теофанидиса «Сердце солдата» (мировая премьера), затем спела заглавную партию в «Лючии ди Ламмермур» Доницетти, партии Мюзетты («Богема» Пуччини), Памины и Графини («Волшебная флейта» и «Свадьба Фигаро» Моцарта).
В 2013 году певица одержала победу на трех престижных международных вокальных состязаниях – Neue Stimmen («Новые голоса») в Гютерсло (Германия), конкурсе Монтсеррат Кабалье в Сарагосе (Испания) и имени Вероники Данн в Дублине (Ирландия), а также была удостоена гранта Фонда Ричарда Такера. Ранее она стала победительницей вокальных конкурсов Metropolitan Opera National Council Auditions, имени Джорджа Лондона, Общества Лорена Захари и Фонда Герды Лисснер, кроме того, получила II премию на конкурсе имени Мирьям Хелин в Хельсинки.
В 2015 году дебютировала в Метрополитен-опере в партии Джильды («Риголетто» Верди). В последующих сезонах выступила на этой сцене в операх Моцарта «Дон Жуан» (Церлина), «Свадьба Фигаро» (Сюзанна) и «Идоменей» (Илия). В 2017–2018 годах была удостоена двух наиболее авторитетных американских наград для молодых певцов – премии Фонда Ричарда Такера и премии Беверли Силлз, присуждаемой Метрополитен-оперой молодым артистам, выступающим на сцене театра в ведущих партиях.
Роль Джильды занимает особое место в карьере певицы. В 2016 году она дебютировала с ней в театре Ла Скала, где ее партнером по сцене стал знаменитый итальянский баритон Лео Нуччи. Также она исполняла ее в Опере Бастилии в Париже, театре Сан-Карло в Неаполе, Опере Сиэтла, Бостонской опере и спектакле компании Гранд-опера Флориды.
Певица выступала в операх «Волшебная флейта» (Памина) в Опере Бастилии, «Дон Паскуале» Доницетти (Норина) и «Гелиогабал» Кавалли (Флавия) в Парижской национальной опере, «Богема» (Мюзетта) в Королевском театре Ковент-Гарден в Лондоне, «Лючия ди Ламмермур» в театре Ла Фениче в Венеции, «Сон в летнюю ночь» Бриттена (Титания) в Бостонской опере и в американской премьере оперы «Кот в сапогах» Шавье Монтсальватже (Принцесса). Сотрудничала с известными дирижерами, среди которых Никола Луизотти, Джеймс Левайн, Лоуренс Фостер, Риккардо Фрицца, Фабио Луизи, Гарри Бикет, Антонио Паппано, Янник Незе-Сеген, Майкл Тилсон Томас и другие.
Надин Сьерра регулярно выступает в концертных программах с известными коллективами – оркестрами Кливленда, Орегона, Сан-Антонио, Национальной академии Санта-Чечилия в Риме, Филадельфийским симфоническим, Симфоническим оркестром Сан-Франциско и др. В августе 2018 года в рамках фестиваля в Тэнглвуде принимала участие в программе All-Star Gala, посвященной 100-летию со дня рождения Леонарда Бернстайна. Ее концерты проходили также в нью-йоркском Карнеги-холле, венском Музикферайне, амфитеатре «Арена ди Верона», на фестивалях «Равиния» в Чикаго и «Глиммерглас». Она выступала с баритоном Томасом Хэмпсоном и тенором Джозефом Каллеей в Верховном суде США, с Андреа Бочелли на спортивных аренах Нью-Йорка, Бостона и Питтсбурга, а также с сольными программами в Париже, Бордо, Баден-Бадене, Нью-Йорке, Далласе, Мехико и Праге.
В 2018 году вышел дебютный сольный диск певицы There’s a Place for Us (Deutsche Grammophon), куда вошли сочинения Бернстайна, Стравинского, Вила-Лобоса, Фостера, Гордона, Голихова и Теофанидиса. Он был назван одним из лучших классических альбомов 2018 года, по версии радио WQXR. Запись оперы «Риголетто» с участием Дмитрия Хворостовского, Надин Сьерра и Франческо Демуро (Delos) была номинирована на премию «Грэмми» (2019).
В сезоне 2018/19 Надин Сьерра выступала в партиях Наннетты («Фальстаф» Верди) на сцене Берлинской государственной оперы, Манон Леско в одноименной опере Пуччини в Большом театре Бордо, вновь спела Джильду в Метрополитен-опере. Среди ее летних ангажементов – участие в новой постановке «Риголетто» в Берлинской опере (дирижер Даниэль Баренбойм) и партия Донны Анны («Дон Жуан») на оперном фестивале «Хорегии Оранжа» (дирижер Фредерик Шазлен).