Сергей Епишев родился в 1979 году в Ташкенте. Получил образование в Студии театра «Ильхом» в Ташкенте и Высшем театральном училище имени Б. В. Щукинав Москве (курс Юрия Шлыкова).
В 2001–2020 гг. – артист Театра имени Евгения Вахтангова. Играл в спектаклях «Бег», «Бесы», «Мнимый больной», «Дядя Ваня», «Король-олень», «Троил и Крессида» и других. Сотрудничает с Театром Наций (спектакли «Гаргантюа и Пантагрюэль», «Цирк», «Ивонна, принцесса Бургундская»), Московским академическим музыкальным театром имени К. С. Станиславского и Вл. И. Немировича-Данченко (опера «Царь Эдип»), Театром на Бронной (спектакль «Бэтмен против Брежнева»). Участник постановок театра «Современник», Театра.doc, Центра драматургии и режиссуры под руководством Алексея Казанцева, театра «Практика».
Сотрудничал с режиссерами Юрием Любимовым, Римасом Туминасом, Юрием Бутусовым, Константином Богомоловым, Кириллом Серебренниковым, Максимом Диденко, Сильвиу Пуркарете, Гжегожем Яжиной и другими. Снимался в фильмах и сериалах «Кухня», «Девять неизвестных», «Отрыв», «Блокбастер», «Конец прекрасной эпохи», «Не родись красивой», «Последний министр» и других.
Номинировался на Российскую национальную театральную премию «Золотая маска» в категории «Мужская роль в драме» за работу в спектаклях «Гаргантюа и Пантагрюэль» и «Бег». Лауреат премии города Москвы в области литературы и искусства и премии газеты «Московский комсомолец».